Опухолевые синдромы — системные наследственные заболевания, которые проявляются возникновением в организме опухолей, порой разного характера и в разных системах органов. Пациенты и семьи с такими заболеваниями требуют особенного подхода и дополнительных усилий команды врачей. Profilaktika.Media поговорила с генетиком и хирургом о том, как работать с такими пациентами и диагнозами, а также о том, какие возможности для выявления и лечения есть в России.
Мнение генетика
Антон Тихонов, научный директор генетической лаборатории yRisk
Наследственные опухолевые синдромы встречаются достаточно часто, как минимум у 1-2% населения. Носителям синдромов для снижения риска и выявления рака на ранней стадии рекомендуют проходить частые скрининговые обследования, а также делать превентивные операции и принимать профилактические препараты. Эти вмешательства могут существенно повысить качество и продолжительность жизни носителей. К сожалению, в России диагностика опухолевых синдромов развита достаточно плохо, и поэтому в большинство людей с синдромами не знает о своем заболевании.
Для иллюстрации состояния диагностики приведу пару цифр: в России известно всего 40 семей с синдромом Линча – наследственным раком толстой и прямой кишки.
В европейской и американской популяции этот синдром встречается примерно у одного из 500 человек. Исходя из этих цифр, можно предположить, что в России должно быть не 40, а несколько десятков тысяч семей с синдромом Линча.
Чтобы понять, почему большинство случаев остаются не выявленными, рассмотрим, как устроен процесс диагностики. Опухолевые синдромы диагностируют с помощью генетического тестирования. Считается, что анализ следует назначать не всем подряд, а только тем пациентам, у которых есть подозрение на синдром. Поэтому, качество диагностики зависит как от параметров самого генетического теста, так и от способности системы здравоохранения выявлять пациентов из группы риска. Начнем с того, как в России находят пациентов для тестирования.
Существуют две основные причины заподозрить генетическую предрасположенность к онкологии. У тех, кто уже заболел раком, на синдром могут указывать возраст манифестации (появление первых симптомов Прим. ред. ), локализация и биология опухоли, результаты различных анализов. К сожалению, не все онкологи знают о том, что такое опухолевые синдромы, а те кто знают, не всегда умеют отличать наследственные формы рака от спорадических (случайных Прим. ред). К тому же, некоторые анализы, результаты которых могут указывают на опухолевый синдром, как, например, анализ на микросаттелитную нестабильность, не входят в рутинную онкологическую практику. Поэтому большинство больных наследственной формой рака не проходят генетическое тестирование на опухолевые синдромы. Не проходят тест и родственники больных – потенциальные носители.
У здоровых людей на синдром указывают особенности онкологических заболеваний кровных родственников: множественные случаи одного или нескольких видов рака по одной линии наследования, заболевания в раннем возрасте, и т.д.
Проблема в том, что заболевания родственников – это не повод обращаться к врачу. Поэтому, выявление здоровых носителей является нетривиальной задачей.
В развитых странах о наследственных опухолевых синдромах осведомлены врачи общей практики. В рамках рутинного обследования они могут узнать о заболеваниях в семье пациента и направить его врачу-генетику или генетическому консультанту, который в свою очередь может назначат генетическое тестирование, если семейная история пациента выглядит достаточно подозрительно. В России о наследственных опухолевых синдромах знает мало врачей, к врачу-генетику здоровому человеку попасть достаточно сложно, а профессии генетического консультанта еще не существует.
Однако и в развитых странах здоровые носители синдромов далеко не всегда узнают о своем заболевании. Во-первых, часто синдромы не проявляют себя через семейную историю. Так, специалисты по синдрому Линча утверждают, что в 30% случаев синдром возникает де ново, из-за мутаций, появившихся в половых клетках родителей. В этом случае у родственников носителя нет и не может быть подозрительной истории онкологических заболеваний. Во-вторых, семейная история далеко не всегда известна пациенту. Ну а в третьих, опрос пациента о том, чем болели его родственники, пока не является стандартной процедурой при любом медицинском осмотре – такой, как измерение роста и веса тела.
Итак, большинство носителей синдромов в России не доходит до стадии тестирования. К сожалению, генетические тесты не совершенны, и даже если пациенту в группе риска повезло пройти тестирование, он может получить неправильный результат.
Сделаем небольшое биологическое отступление. Каждый наследственный опухолевый синдром вызывают мутации в одном или нескольких генах. Всего известно несколько десятков генов, связанных с разными синдромами. Мутации могут располагаться практически в любом месте гена, но чаще всего они находятся в ограниченном наборе позиций.
В России применяются два основных подхода к тестированию. Это анализ отдельных позиций гена, в которых мутации встречаются чаще всего (в основном с помощью технологии ПЦР), и определение полной последовательности ряда генов, связанных с опухолевыми синдромами, которое обычно выполняется с помощью технологии секвенирования нового поколения.
Первый подход дешев и прост, но обладает серьезными ограничениями, из-за которых мало применяется в развитых странах. Анализ отдельных позиций гена по определению не выявляет все случаи синдрома, так как мутации могут располагаться почти в любой позиции гена. Кроме того, этот метод требует точного знания о том, какие именно мутации наиболее распространены в исследуемой популяции.
К сожалению, генетика населения России изучена гораздо хуже, чем развитых странах, что еще сильнее снижает эффективность анализа.
Определение полной кодирующей последовательности генов с помощью секвенирования нового поколения существенно дороже и сложнее, но позволяет выявить почти все случаи синдромов, связанных с мутациями в тестируемых генах. Согласно консервативному подходу, который чаще всего применяется в российских клиниках, при подозрении на определенный синдром следует проверять только гены, связанные с этим синдромом. Например, в случае синдрома наследственного рака молочной железы и яичников – это гены BRCA1 и BRCA2. Однако, клиническая картина наследственного рака молочной железы и яичников может быть вызвана мутациями и во многих других генах — CHEK2, PALB2, BRIP1, TP53 и тд. Тестирование более широкого набора генов позволяет существенно увеличить точность диагностики, однако такие тесты редко применяются в российской медицине.
Источник: pexels.com
Описанные выше проблемы легко можно исправить, если сместить фокус системы здравоохранения с лечения больных на предотвращение болезни у здоровых. Пока этого не произойдет, диагностику предрасположенности к любым заболеваниям, в том числе и к онкологическим, легче провести своими силами, чем надеяться на государственную медицину.
Мнение хирурга
Вячеслав Егоров, хирург-онколог, доктор медицинских наук, заместитель главного врача по онкологии Больницы им братьев Бахрушиных (Москва).
Наследуемый компонент предрасположенности к раку связан с мутацией определенных генов, поэтому вмешательство должно быть направлено на носителей этих мутаций в семьях, где происходит наследование. В настоящее время для наследственных синдромов, обладающих высокой пенетрантностью, т.е. высокой частотой развития симптомов при наследовании поврежденного гена, основным методом лечения является хирургический. К таким синдромам, например, относятся множественная эндокринная неоплазия I и II типов (MEN I и II), диффузный семейный полипоз (FAP), наследственный рак молочной железы и яичников, синдром Линча (LS), синдром фон Хиппеля-Линдау (VHL) и др.
Для каждого из этих заболеваний клинические и генетические показания, а также рекомендуемое время вмешательства определены достаточно точно.
Профилактическая хирургия при наследственных раках это сложный процесс, требующий ясного понимания механизмов развития, вариантов проявления симптомов заболевания, взвешенной оценки последствий операции(й) у внешне совершенно здорового человека, в виде потенциальных как пользы, так и вреда в долговременной перспективе. В том числе, важно учитывать восприятие предстоящих рисков и предполагаемой пользы предстоящего вмешательства самим больным и его семьей.
Фото: Артем Бондаренко
Важнейшим инструментом выявления людей с повышенным риском наследственного рака является подробная семейная история. В различных странах существуют свои рекомендации по оценке такого риска, генетическому консультированию и генетическому тестированию при отсутствии симптомов. Эти рекомендации предусматривают правила использование скрининга факторов риска для выявления пациентов, которым нужна генетическая консультация. В России, например, такие правила не выработаны.
Кроме того, финансирование, выделяемое на диагностику и лечение наследственных опухолевых синдромов в РФ достаточно скудное, находится в составе региональных бюджетов и, обычно, с трудом покрывает далеко не все синдромы, возникающие в детстве.
Если пациенты достигают 18 лет или заболевание развивается после этого возраста – выявление и лечение его целиком ложится на плечи больного. В цивилизованных странах – финансирование всегда федеральное, покрывает все наследственные раки и освобождает потенциальных больных и уже заболевших от финансового бремени.
Американское общество клинической онкологии (ASCO) обновило правила генетического и геномного тестирования на склонность к заболеванию раком, и эти правила включают информацию о генетических тестах с неопределенным клиническим применением. Эта информация может предоставляться пациенту как врачом, так и компанией, проводящей тест. ASCO, например, для тщательной оценки значимости генетического теста конкретного пациента, считает необходимым консультацию медицинского генетика как до, так и после исследования. Эта оценка исключительно важна для превентивной хирургии, снижающей риск заболевания (risk-reducing surgery), будь то двухсторонняя маст- или овариоэктомия (удаление молочной железы или яичников) при мутации генов BRCA -1 и 2, гастрэктомия (удаление желудка) при мутации гена CDH1 или тиреоидэктомия (удаление щитовидной железы) при мутации гена RET. Локализация мутации, ее вид и масштаб изменений ДНК могут влиять на выбор возраста, оптимального для вмешательства, т.е. сегодня показания к операции формируются на основании генетических исследований.
Принимая решение об операции любого объема, необходима тщательная подготовка и детальное обсуждение ситуации медицинским генетиком и хирургом с одной стороны и пациента и его семьи, с другой. Генетическое консультирование и информированное согласие должно быть получено до генетического тестирования.
Во время таких консультаций особое внимание следует уделять объяснению характера наследования, вероятности появления различных опухолей, возможности их предотвращения и лечения, возможности иметь детей, психологическим нюансам ситуации и т.д. Если операция проводится в детском или юношеском возрасте, важно обсуждать возможность проведения заместительной терапии, например, после тиреоидэктомии, в т.ч. комплаентность пациента и его родителей (согласие следовать указаниям врача — прим.ред).
Наука развивается быстрыми темпами, и есть надежда, что развитие опухолевых синдромов можно будет предотвращать, а возникшие опухоли лечить нехирургическими методами, такими, например, как репрограммирование трансплантацией клеточных ядер, замена мутантных митохондриальных генов в яйцеклетках и редактирование генома мегануклеазами, «zinc fingers» нуклеазами, нуклеазами TALEN, и нуклеазно – белковой системой CRISPR-Cas.
